系统生物学与中药现代化
From 自明知识
系统生物学与中药现代化
1 系统生物学的概念
系统生物学是继基因组学、蛋白质组学等组学提出之后,首次在分子生物学的知识框架下,从整体层次上研究生命系统的一门新兴科学[1] 。系统生物学家们认为对于生命体这样一个复杂的整体,仅研究单个基因是远远不够的,因为基因在生命体中的存在并不是孤立的,基因之间的相互作用也不是简单的线性关系,且有着复杂的调控网络[2] 。在生命过程中更重要的是生命各个单元之间存在的相互影响和相互关系,将生命体割裂成一个个彼此孤立的单元去考虑,从各个单元中找到它与整个生命体的关系是片面的。系统生物学研究主张将生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等) 的构成,以及在特定条件下这些组分间的相互关系都搞清楚,并从相互关系着手,建立起从分子到细胞、器官、进而到生物体水平的坚实知识结构,按照从序列→结构→功能到相互作用→网络→功能的研究思路和研究方法理解生物系统的整体性质[3] 。系统生物学的出现是人类基因组计划完成之后,生命科学转为整合性研究的一个新的高度。
中医药理论的特色之一正是其整体性,可是自中药现代化的命题提出以来,以提取分离单味药中有效单体为主的工作为阐明中药作用的物质基础,为新药的开发起到了一定的作用。但是随着研究的深入及大量工作的展开,研究者们发现:药物的化学成分是提出来了,可药效却降低或是消失了,而且,提取纯化程度越高,疗效越不理想;所制定的单味药有效性的标志性成分并不总能标志中药的质量;以现代新技术制成的中药复方制剂也往往达不到汤剂的治疗效果,中药现代化的研究陷入了简单重复、水平低、进展慢的困惑之中。
2 中药的系统性
中药有效性的物质基础是其中所含的化学成分,也正是这些同类及不同类的化学成分相互配合才表现出了四气、五味、归经、升降浮沉、毒性等药性。组方后,单味药的活性成分重新组合,或生成新的有效物质,或相互协同而增加疗效,或相互拮抗而降低疗效,或减小毒性,或增加毒副作用等等,从而构成了新的更高一层的系统,并在与人体作用时,其活性成分与靶系统之间发挥强大的系统与系统的作用(图1) 。
正是中药的这种系统性决定了仅以提取有效成分,以单体疗效来评价中药整体疗效或是复方研究的只拆不合的方法,必然无法得到其本质属性。对传统中药学的整体观只主张维持中药“整体”,不主张用现代科学技术来分析研究中药内的诸多要素,埋首于传统中药学的故纸堆,也只能使中药现代化的研究止步于现代科技的门前。因此,中医药要想继续保持强大的生命力,既不能囿于“整体观”而拒绝发展,也不能仅停留在提取、提纯有效成分的水平上,应该以中医药理论为指导,借助现代生物医学的先进研究方法,上升到对
中药系统性的研究,建立一个全新的与现代学科同质[4]的理论体系。
3 以系统生物学的研究思路指导中药研究
系统生物学不同于以往的还原论生物学———仅关心个别的基因或蛋白质,抹煞各部分之间及部分与整体之间的作用和联系,也不同于控制论,仅研究输入与输出。而是在以往分子生物学提供的大量基因、蛋白质等系统构成信息的基础上将单个生物分子放在整体中加以研究[1] ,并以了解整体层次的功能为最终目的。
正如生物学的研究一样,中药现代化既需要研究单味药及复方中各化学成分的理化性质及生物活性,又需要研究化学成分间的反应规律及与人体作用的靶系统和其协同作用方式,这种“发现的科学(discovery science) ”与“假设驱动的科学(hypothesis2driven science) ”[5] 的相互结合才可以阐述中药作用的本质。为此,作者认为应在大量“分”的研究的基础之上,建立以中药活性成分组学研究为主的“合”的研究。
3.1 中药活性成分组学研究
中药活性成分组学即是利用中药化学研究提供的信息和产物,发展和应用新的实验手段,通过在活性成分组或系统水平上全面分析中药的功能,使中药研究从对单一成分研究转向对多个成分同时进行研究,并着重探讨成分间相互关系的一门科学。它在探讨中药有效性时,在中药活性成分单体化学及药理活性信息的基础之上,从整体的角度探讨某一组或多组活性成分构成、成分间反应及其功能的系统作用。活性成分不仅仅指生物活性物质,而是指在单味药或是复方中对疾病治疗有贡献的所有化学成分。其具体研究内容应包括以下几点:
①中药活性成分在植物、动物、矿物体内的动态产生过程,及其所含活性成分与气候、土壤及其他栽培条件的关系。
②中药在加工炮制过程中化学物质的动态变化过程,进而研究其组成药对、复方后各种化学成分的降解、构型转变 及成分间反应规律。
③单味药、药对及复方中化学单体的药理活性及作用靶点。
④单味药、药对及复方成分的整体药理活性及活性成分组的确定。
⑤中药化学信息及药理活性数据库的构建、数据分析及中药全部系统行为的模型与模拟。
因此,活性成分组学研究面临的工作主要有三项:数据收集、数据分析、系统建模及预测。为此,可以制定以下研究策略:第一,以高效率、高速度的提取分离技术进行药物化学构成及化学动态反应规律的探寻,建立化学模型,预测控制及药物化学组成。第二,建立适当的活性评价模型,以高通量(high2throughput) [6] 、高内涵(high2content) [7] 的药物活性成分检测手段进行活性筛选。这一筛选不仅要筛选单体,更要与传统的整体理论及宏观调控相接合筛选活性成分组。第三,从活性成分组学角度应用数学方法及计算机技术平台分析建模,预测系统行为,最终指导新药研究(图2) 。
中药活性成分组学研究与以往提出的中药的各种组学研究不同之处,一是关于活性成分的界定不同,它强调从中药的加工、炮制、配伍、组方等各个方面都发挥了作用的物质,即使是仅发挥物理作用的物质。二是这里引入了系统生物学处理大量数据时的分析与建模的方法来研究中药复杂成分之间的关系。
3.2 模型与模拟问题
在对系统的研究中,为研究微观信息的整体性质,其中一个重要问题就是模型与模拟的问题,而对于中药活性成分组学研究来讲,如何将采用化学方法得到的微观化学成分的信息整合而得到中药整体层次上的四气五味、升降沉浮性质及功效等也是进行活性成分组学研究的一个重要问题。在系统生物学的研究中,生物学家们采用了多种模型建立方法,如贝叶斯网络、人工神经网络模型及模块分析法等。这些模型及模拟的方法同样可以应用于中药的研究中。如:对于某些过于复杂的中药活性组分系统,很难获得其所有互相联系的组分信息时,可以采用贝叶斯网络(Bayesian) 来对已经获得的有限数据进行建模并描绘出药物整体活性及活性成 分间所表现出的相辅相成的作用规律(图3) [8,9 ] 。
再如,对于中药自身代谢、加工、炮制、组方及体内代谢及与靶点作用的过程中存在的复杂化学及生物化学反应体系,可以采用模式识别和人工神经网络方法(artificial neuralnetwork , ANN) 处理这些体系的实测数据,不仅有助于对这些复杂现象的理解,而且为实用目的控制反应过程提供数学模型和优化控制策略(图4) [11,12 ] 。
4 结语
系统生物学的发展及新技术的应用将会使医学在未来10～20 年内转变为预防性的医学,并最终实现个体化用药[14] 。中医药学整体性思想和用药规律与系统生物学的相通性,不仅会促使中医药学在其自身发展中借助系统生物这门现代生物学的语言、手段和成果去阐述和进行理论创新,还会为系统生物学在对生命体各层次元素整合时提供有宜的指导。如果说生物学传统还原论的研究方法将生命现象归结为某个孤立基因的功能与中医学完全相背,如果说现代基因组学、蛋白质组学的研究方法的层次不够丰富,不足以阐释动态的在各层次互相交织的生命现象,那么系统生物学这个以生命各个层次动态的,整体的观点为研究思路的新的学科给了中药研究以很好的启示。
的确,中医学与现代科学面临着传统文化与现代科学的冲突,而将这样两种不同哲学背景的科学达到共容就像是将一门科学的语言翻译为另一门科学的语言,将是一件困难的事情,常常由于“没有共同语言”而举步维艰。但这正像威尔逊在他的著作《融会贯通》(Consilience ,by Edward O1 Wilson ,Alfred A1 Knopf ,1998) 中所描述的人文科学与现代科学的关系一样,应把“边界看成是一块既宽,大部分又未被探索过的领地,而不是一条边界,这个领地等待着科学和人文文化互相协作共同开拓,误解来自对这块领地的无知”。
[参考文献]
[1] Kitano H. Foundations of systems biology , chapter systems biology :toward system2level understanding of biological systems. MIT Press ,Cambridge/MA , 200111.
[2] 吴家睿. 生命复杂系统. 科学中国人, 2004 , 10 : 38.
[3] Angela S. Systems biology the big picture. Environr Health Persp ,2004 , 112 (16) : 938.
[4] 翟晓翔, 国承钢. 建立中药整体功效系统理论. 山东中医药大学学报, 1998 , 22 (2) :104.
[5] 许树成. 系统生物学. 生物学杂志, 2004 , 21 (3) : 8.
[6] Lepre C A , Peng J , Fejzo J , et al . Applications of SHAPES Screening in drug discovery. Comb Chemi High Throughput Screen , 2002 , 5(8) : 583.
[7] Perlman Z E , Mitchison TJ , Mayer T U. High2content screening and profiling of drug activity in an automated centrosome2duplication assay. Chembiochem , 2005 , 6(1) : 145.
[8] Murphy E F , Gilmour S G, Crabbe MJ . Efficient and cost2effectiveexperimental determination of kinetic constants and data : the successof a Bayesian systematic approach to drug transport , receptor binding ,continuous culture and cell transport kinetics. FEBS Lett , 2004 , 556(123) :193.
[9] 林士敏, 田凤占, 陆玉昌. 贝叶斯网络的建造及其在数据采掘中的应用. 清华大学学报, 2001 ,41(1) : 49.
[10] 彭司华, 周洪亮, 彭小宁, 等. 系统生物学的分析与建模. 信息与控制, 2004 , 33 (4) : 457.
[11] Bicciato S. Artificial neural network technologies to identify biomarkers for therapeutic ntervention. Curr Opin Mole Ther , 2004, 6 (6):616.
[12] 屈凌波, 相秉仁, 安登魁. 人工神经网络技术及其在药物复方制剂和中药分析中的应用. 药物分析杂志,1996 , 16 (3) : 201.
[13] 沈树泉, 管又飞. 系统生物学———从生物分子到机体反应过程. 生理科学进展, 2004 , 35 (3) : 281.
[14] Hood L , Heath J R , Phelps M E , et al . Systems biology and new technologies enable predictive and preventative medicine. Science,2004 , 306 (5696) : 640.
|